Esta obra transporta-nos para o ano de 1567, segue a viagem do Senhor do Paço de Ninães, Rui Gomes de Azevedo. Numa mudança de eventos, o pai de D. Leonor, a sua amada, promete a filha ao primo João Esteves. Imerso num profundo desgosto, Rui abandona a sua terra, tal como os ideias que outrora defendia, alista-se e parte para combater na Batalha de Alcácer Quibir junto ao Rei D. Sebastião. É de conhecimento geral o que se sucedeu após a Batalha de Alcácer Quibir e que esta teve como consequência a perda da independência de Portugal. Seguimos a viagem de Rui de Azevedo a tentar voltar à pátria depois da derrota, a apoiar a aclamação ao trono de D. António e a consequente necessidade de abandonar Portugal após D. Filipe ter tomado a coroa. A restante vida da personagem existe à base da mera sobrevivência, conformidade com o atual estado da nação e das suas escassas opções. Rui percorre o mundo, desempenha várias funções, dedica-se ao comércio no Oriente, abriga-se num mosteiro, encontra novos amigos, mas todas as suas aventuras são descritas sem cor, sem menções às paisagens, é uma narrativa meramente factual, toda ela inundada numa profunda tristeza.
O Senhor do paço de Ninães teve os seus primeiros leitores entre os compradores de O Comércio do Porto, jornal diário, que publicou o romance em 37 folhetins entre 22 de setembro e 20 de novembro de 1867. Como era regra nestes casos, logo depois de terminado o folhetim o romance publicou-se em livro, ainda no mesmo ano, à responsabilidade da Tipografia do Comércio.
O romance é histórico e nele se entrecruzam o drama romântico dos protagonistas e a História da Expansão portuguesa numa fase que já declina do seu primitivo fulgor, entre 1576, às vésperas da batalha de Alcácer-Quibir, até 1623, data da morte do protagonista, Rui Gomes de Azevedo. Camilo refere-se-lhe como «velharia de há 250 anos, com ares históricos e carapetão bravio», considera-a uma «história à Dumas» e lança a discussão sobre o romance histórico em termos que os críticos literários decerto debaterão: «História à Dumas, muito mais exata e esclarecida que a História à Rui de Pina.»
É a 15ª obra da coleção Edição Crítica de Camilo Castelo Branco.