Nos seus tempos de universidade, privou com figuras como Leonardo Coimbra, Agostinho da Silva, Damião Peres, Delfim Santos, Álvaro Ribeiro, Santana Dionísio entre outros. Ainda estudante começou a colaborar na revista Águia e iniciou a sua ação política no movimento Renovação Democrática. Em 1931, entrou para a direção da revista Presença, após a saída de Miguel Torga e Branquinho da Fonseca. Foi codiretor da revista juntamente com José Régio e João Gaspar Simões, e foi aqui que os seus escritos começaram a ganhar notoriedade.
Ainda no Porto começou a dar aulas no Liceu Rodrigo de Freitas, até ser demitido, por motivos políticos. Militante da liberdade e da democracia, Adolfo Casais Monteiro foi um acérrimo opositor ao regime do Estado Novo, implantado em 1933, bem como um ativista público no período da Guerra Civil de Espanha e da II Guerra Mundial, posições que o levaram repetidas vezes à prisão, chegando a declarar as celas da cadeia do Aljube como a derradeira sede da revista Presença.
A precariedade profissional obriga Casais Monteiro a ir para Lisboa, onde viria a colaborar em várias publicações, desde A Liberdade a O Diabo. Neste período traduziu também vários autores: Balzac, Diderot, Hemingway, Tolstói, entre outros. Em 1945, participou no MUD — Movimento de Unidade Democrática, e no ano seguinte colaborou no semanário Mundo Literário.
Não conformado com o regime político português, viu-se forçado ao exílio. Em 1954, radicou-se no Brasil e adquiriu cidadania brasileira. No Rio de Janeiro e em São Paulo foi professor de Teoria da Literatura e História da Literatura Portuguesa (em particular contemporânea). Estas áreas permitiram-lhe um olhar atual sobre a realidade portuguesa. Lecionou durante um semestre em Madison, nos Estados Unidos da América, em substituição do seu amigo e também escritor exilado Jorge de Sena.
A par do ensino, Adolfo Casais Monteiro desenvolveu uma profícua atividade ensaística e de crítica literária. De estilo fragmentário e coloquial Adolfo Casais Monteiro é considerado um dos poetas mais modernos do movimento da Presença. Na poesia estreou-se com Confusão, em 1929, estando a totalidade da sua obra poética reunida e organizada em Poesias Completas. Como ficcionista publicou Adolescentes, em 1945. Da sua produção ensaística avultam estudos dedicados a Fernando Pessoa, de quem recebeu a famosa carta da génese dos heterónimos. Entre antologias, prefácios, estudos e traduções, Adolfo Casais Monteiro escreveu mais de 50 textos dedicados a Pessoa — o que faz dele um dos primeiros «pessoanos», ao lado de João Gaspar Simões. No que respeita aos ensaios é de destacar A Poesia da Presença, de 1959, A Palavra Essencial, de 1965, e A Poesia Portuguesa Contemporânea, de 1977. Postumamente, em 1984, foi publicada a sua tese de livre docência, intitulada «Estrutura e Autenticidade na Teoria e na Crítica Literárias».
Sem que tivesse voltado a Portugal, Adolfo Casais Monteiro viria a falecer devido a problemas cardíacos em São Paulo, no dia 24 de julho de 1972.